خلاصه: مس و بیماری های قلبی عروقی

خلاصه: مس و بیماری های قلبی عروقی

فلز مس

فهرست

خلاصه

تابع

تولید انرژی

تشکیل بافت همبند

متابولیسم آهن

عملکرد سیستم عصبی مرکزی

بیوسنتز ملانین

عملکردهای آنتی اکسیدانی

تنظیم بیان ژن

فعل و انفعالات مواد مغذی

کمبود مس

بیومارکرهای وضعیت

افراد در معرض خطر

کمبود اکتسابی

کمبود ارثی

مس اضافی

اضافه بار مس ارثی

سایر اختلالات ژنتیکی اضافه بار مس

RDA

پیشگیری از بیماری

بیماری قلب و عروقی

عملکرد سیستم ایمنی

پوکی استخوان

بیماری های عصبی

بیماری کبد چرب غیر الکلی

منابع

غذا

مکمل

ایمنی

سمیت

تداخلات دارویی

توصیه LPI

نویسندگان و داوران

منابع

اسپانیا

خلاصه

مس یک کوفاکتور ضروری برای آنزیم‌های اکسیداز است که واکنش‌های کاهش اکسیداسیون را در مسیرهای متابولیکی مختلف کاتالیز می‌کنند. این آنزیم‌های وابسته به مس یا آنزیم‌های مس، برای مثال در تولید انرژی (ATP)، متابولیسم آهن، تشکیل بافت همبند و انتقال عصبی شرکت می‌کنند.(اطلاعات بیشتر)

کمبود مس در رژیم غذایی در انسان به ندرت شرح داده شده است. با این حال، کاهش مس ممکن است به دلیل نقص روده، مصرف بالای مکمل روی، یا در شرایط ژنتیکی مانند بیماری منکس رخ دهد. جذب مس روده ای در بیماری منکس به شدت مختل می شود که منجر به کمبود سیستمیک مس می شود. علائم کمبود مس بدن شامل کم خونی، ناهنجاری های استخوان و بافت همبند و اختلال عملکرد عصبی است.(اطلاعات بیشتر)

ارزیابی وضعیت مس در انسان چالش برانگیز است، زیرا هیچ نشانگر زیستی قطعی برای تشخیص کمبود متوسط ​​یا تحت بالینی مس وجود ندارد. بنابراین، توسعه بیومارکرهای دقیق‌تر و حساس‌تر وضعیت تغذیه‌ای مس، یک منطقه حیاتی برای تحقیقات آینده است.(اطلاعات بیشتر)

عدم تعادل مس در انسان خطرات پوکی استخوان، بیماری کبد چرب، مرگ و میر ناشی از بیماری های کبدی و بیماری های قلبی عروقی و عصبی را افزایش می دهد. در برخی از حالات پاتولوژیک، اختلال در تنظیم هموستاز مس ممکن است یک پیامد اولیه نباشد، بلکه می تواند ثانویه به برخی از جنبه های پاتوژنز بیماری باشد.(اطلاعات بیشتر)

ارزیابی دقیق میزان مصرف مس در رژیم غذایی دشوار است زیرا میزان مس در بسیاری از غذاها کاملاً ثابت نشده است. با این حال، گوشت اندام، صدف، آجیل، دانه‌ها، غلات سبوس گندم و محصولات غلات کامل به عنوان منابع خوب مس در رژیم غذایی شناخته می‌شوند.(اطلاعات بیشتر)

مسمومیت با مس نادر است و اغلب با بیماری ویلسون مرتبط است، یک خطای ذاتی نادر متابولیسم که باعث اضافه بار مس در ابتدا در کبد و سپس در سایر بافت ها، به ویژه مغز می شود. اثرات سمی اضافه بار مس در بیماری ویلسون شامل اختلال در متابولیسم لیپیدها و همچنین آسیب به میتوکندری است. تجمع مس سمی در سیروز کودکی هندی و سیروز نوزادی تیرول بومی (یا سم ایدیوپاتیک مس) نیز مشاهده می شود. هیچ نقص ژنتیکی علّی با این اختلالات اخیر مرتبط نیست، اگرچه افزایش حساسیت به مس اضافی پیشنهاد شده است.(اطلاعات بیشتر)

مس (Cu) یک عنصر کمیاب ضروری برای انسان و سایر پستانداران است. در سیستم های بیولوژیکی، مس به راحتی بین مس (Cu¹⁺) و مس (مس²⁺) تشکیل می دهد. خواص ردوکس مس نقش مهمی را در واکنش‌های اکسیداسیون-کاهش و در از بین بردن رادیکال‌های آزاد نشان می‌دهد (1). اگرچه گفته می شود بقراط ترکیبات مس را برای درمان بیماری ها در اوایل 400 سال قبل از میلاد تجویز کرده است (2)، دانشمندان هنوز در حال کشف اطلاعات جدید در مورد عملکرد مس در بدن انسان هستند (3).

تابع

مس برای عملکرد چندین آنزیم ضروری به نام کوپرآنزیم ها که بخش جدایی ناپذیر مسیرهای متابولیک مختلف هستند، حیاتی است (4، 5). عملکردهای فیزیولوژیکی این آنزیم‌های وابسته به مس و مسیرهای بیوشیمیایی که در آن عمل می‌کنند (6، 7)، در زیر مشخص شده‌اند.

تولید انرژی

آنزیم وابسته به مس سیتوکرومcاکسیداز (CCO) با کاتالیز کردن کاهش اکسیژن مولکولی (O) نقش مهمی در تولید انرژی سلولی در میتوکندری ایفا می کند.₂) به آب دادن (H₂O)، در نتیجه یک گرادیان الکتریکی ایجاد می شود که برای تولید ATP مورد نیاز است (8). مس فعال ردوکس موجود در مجتمع آنزیمی CCO برای واکنش‌های انتقال الکترون که برای عملکرد آن حیاتی هستند مورد نیاز است.

تشکیل بافت همبند

یکی دیگر از کوپرآنزیم ها، لیزیل اکسیداز (LOX)، برای اتصال عرضی رشته های کلاژن و الاستین، که برای تشکیل بافت همبند قوی و انعطاف پذیر ضروری است، مورد نیاز است. عملکرد LOX برای تشکیل استخوان و حفظ بافت همبند در قلب و عروق خونی حیاتی است (2).

متابولیسم آهن

اکسیدازهای چند مسی (MCOs) فرواکسیدازهای وابسته به مس هستند که در هموستاز آهن عمل می کنند. MCO ها آهن آهنی (Fe²⁺) به آهن (Fe³⁺) شکل، که اتصال به ترانسفرین (حامل اصلی آهن) در خون را امکان پذیر می کند، بنابراین اجازه می دهد آهن را به مکان های مورد استفاده (مثلاً مغز استخوان) انتقال دهد. MCOها عبارتند از: (1) سرولوپلاسمین (CP)، که حاوی 60%-95% مس پلاسما است. (2) یک فرم متصل به غشاء CP (GPI-CP) که در مغز و سایر بافت ها بیان می شود. و (3) فرواکسیدازهای متصل به غشاء هفاستین (HEPH) و زیکلوپن که به ترتیب در روده و جفت عمل می کنند (9، 10). ناک اوت CP (Cp^-/-) موش ها آهن اضافی کبدی را انباشته می کنند اما وضعیت مس طبیعی دارند (11، 12). به طور مشابه، انسان‌های مبتلا به آسرولوپلاسمینمی که فاقد CP عملکردی هستند، اضافه بار آهن را در کبد، مغز و شبکیه چشم نشان می‌دهند اما هیچ نقص قابل مشاهده در هموستاز مس ندارند (13). علاوه بر این، جذب آهن غذایی و انتقال آهن از محل‌های ذخیره‌سازی (به عنوان مثال، کبد) در کمبود مس، زمانی که فعالیت CP و HEPH کاهش می‌یابد، مختل می‌شود و نقش MCOs را در متابولیسم آهن بیشتر می‌کند (14).

سیستم عصبی مرکزی

چندین فرآیند فیزیولوژیکی در مغز و سیستم عصبی، از جمله سنتز انتقال دهنده های عصبی و تشکیل و نگهداری میلین، به کاتالیز با واسطه آنزیم های مس بستگی دارد. به عنوان مثال، دوپامین هیدروکسیلاز، تبدیل دوپامین به نوراپی نفرین را کاتالیز می کند (15). همچنین، CCO برای بیوسنتز فسفولیپیدها، که اجزای ساختاری حیاتی غلاف میلین هستند، مورد نیاز است (2).

بیوسنتز ملانین

کوپرآنزیم تیروزیناز (TYR) برای بیوسنتز ملانین در ملانوسیت ها لازم است، که برای رنگدانه طبیعی مو، پوست و چشم ضروری است (2). فعالیت کم TYR به احتمال زیاد اکروموتریشیایی را که در حیوانات آزمایشگاهی و کشاورزی با کمبود مس مشاهده می‌شود، توضیح می‌دهد و رنگ‌دانه‌ای که در بیماران مبتلا به بیماری منکس با کمبود مس شدید مشاهده می‌شود.

آنتی اکسیداسیون

سوپراکسید دیسموتاز (SOD) با کاتالیز کردن تبدیل گونه های فعال اکسیژن مانند آنیون سوپراکسید (O) به عنوان یک آنتی اکسیدان عمل می کند.^2-و رادیکال هیدروکسیل (•OH)، به پراکسید هیدروژن (H₂O₂) که متعاقباً توسط سیستم های آنتی اکسیدانی دیگر به آب تبدیل می شود (16). دو شکل از SOD حاوی مس است: مس/روی SOD (SOD1) که در اکثر سلول‌ها از جمله گلبول‌های قرمز بیان می‌شود. و SOD خارج سلولی (EcSOD)، که به شدت در ریه ها بیان می شود و در سطوح پایین تری در پلاسما یافت می شود (2). همچنین، همانطور که در بالا ذکر شد، سرولوپلاسمین دارای خواص آنتی اکسیدانی مرتبط با متابولیسم آهن است. فعالیت فرواکسیداز سرولوپلاسمین ممکن است از آهن آهن (Fe²⁺) از شرکت در واکنش های مضر تولید رادیکال آزاد از طریق شیمی فنتون (16).

تنظیم بیان ژن

به نظر می رسد مسیرهای بیان ژن مربوط به مس عمدتاً در سطح پس از ترجمه تنظیم می شوند، در برخی موارد از طریق مکانیسم های مرتبط با قاچاق پروتئین که به سطوح مس داخل سلولی پاسخ می دهند (17). مس سیتوزولی همچنین ممکن است بر سطوح بیان mRNA ژن‌های خاص، به شیوه‌ای وابسته به دوز (18-20) تأثیر بگذارد، که بر تنظیم رونویسی احتمالی دلالت دارد. به عنوان مثال، مس داخل سلولی ممکن است حالت ردوکس سلول ها را تغییر دهد و در نتیجه استرس اکسیداتیو را القا کند، که می تواند مسیرهای انتقال سیگنال را فعال کند که بیان ژن های کد کننده پروتئین های دخیل در سم زدایی گونه های فعال اکسیژن را افزایش می دهد (21).

فعل و انفعالات مواد مغذی

اهن

وضعیت تغذیه کافی مس برای متابولیسم طبیعی آهن و تولید و عملکرد گلبول های قرمز خون ضروری است. کاهش مس منجر به کم خونی مانند فقر آهن می شود و آهن در کبد حیوانات دارای کمبود مس جمع می شود. ایجاد کم خونی در طول کمبود مس ممکن است با فعالیت کم CP، اختلال در آزادسازی آهن از ذخایر در کبد و کاهش تحویل آهن به مغز اریتروید مرتبط باشد، بنابراین منجر به اریتروپوئیزیس محدود شده با آهن می شود (به متابولیسم آهن مراجعه کنید) (2). با این حال، این ممکن است تمام داستان نباشد، همانطور که اخیراً توسط محقق قدیمی مس، دکتر جوزف R. Prohaska (دانشگاه مینه سوتا، Duluth) پیشنهاد شد (22). کاهش مس همچنین فعالیت CP را در انسان کاهش می دهد که منجر به اضافه بار آهن کبدی و در نتیجه افزایش خطر آسیب اکسیداتیو و سیروز کبدی می شود (14). مکمل مس خوراکی سطوح CP سرم و فعالیت فرواکسیداز پلاسما را به حالت عادی بازگرداند و نقایص متابولیسم آهن را در افراد مبتلا به کمبود مس اصلاح کرد (23). علاوه بر این، نوزادانی که از شیر خشکی با محتوای آهن زیاد تغذیه می‌شوند، مس کمتری نسبت به نوزادانی که با فرمولاسیون کم آهن تغذیه می‌کنند، جذب می‌کنند، که نشان می‌دهد مصرف زیاد آهن ممکن است در جذب مس در نوزادان اختلال ایجاد کند (24). این مشاهدات در موش‌ها و موش‌ها نیز تأیید شد، جایی که آهن زیاد در رژیم غذایی باعث کاهش مس می‌شود، بنابراین نیاز غذایی به مس را افزایش می‌دهد (25، 26).

فلز روی

مصرف بیش از حد روی مکمل، در دوزهای 50 میلی گرم در روز یا بیشتر برای مدت زمان طولانی، ممکن است منجر به تخلیه مس شود. این مکانیسم ممکن است مربوط به افزایش سنتز متالوتیونین (MT)، یک پروتئین درون سلولی متصل شونده به روی و مس باشد. MT تمایل بیشتری به مس نسبت به روی دارد، بنابراین سطوح بالای MT ناشی از روی اضافی ممکن است مس را در داخل انتروسیت ها به دام بیندازد و در نتیجه فراهمی زیستی آن را محدود کند. با این حال، این فرض توسط مطالعات انجام شده در موش‌های دارای کمبود MT مورد سوال قرار گرفت، که در آن‌ها روی روده‌ای بالا همچنان جذب مس را کاهش می‌دهد، که نشان می‌دهد روی بالا ممکن است یک ناقل مس را مسدود کند (27). برعکس، افزایش مصرف مس بر وضعیت تغذیه روی تأثیر نمی گذارد (2، 24). علاوه بر این، مکمل روی 10 میلی‌گرم در روز به مدت هشت هفته، نسبت مس/روی پلاسما را در 65 فرد تحت همودیالیز طولانی‌مدت که در ابتدا روی سرم پایین و مس بالایی داشتند، به حالت طبیعی بازگرداند. با این حال، اینکه آیا بهبود وضعیت روی و مس بیماران همودیالیزی می‌تواند بر نتایج بالینی تأثیر بگذارد، باید ارزیابی شود (28).

فروکتوز

شواهد برهمکنش مس- فروکتوز عمدتاً از مطالعاتی که روی حیوانات آزمایشی انجام شده است به دست می آید. رژیم های غذایی با فروکتوز بالا کمبود مس را در موش های صحرایی نر تشدید کرد، اما در خوک هایی که سیستم گوارشی آنها از نظر آناتومیک و عملکرد بیشتر شبیه انسان است، کمبود مس را تشدید کرد. همچنین، سطوح بسیار بالای فروکتوز غذایی (20٪ از کل کالری) منجر به کاهش مس در انسان نمی شود، که نشان می دهد مصرف فروکتوز منجر به کاهش مس در سطوح مرتبط با رژیم های غذایی معمولی نمی شود (2، 24). با این حال، مصرف زیاد فروکتوز و در دسترس بودن مس کم ممکن است عوامل خطر برای کمبود عملکردی مس در بیماران مبتلا به بیماری کبد چرب غیر الکلی باشد (29).

ویتامین سی

اگرچه مکمل‌های ویتامین C کمبود مس را در خوکچه هندی ایجاد کرده‌اند (30)، اما تأثیر مکمل‌های ویتامین C بر وضعیت تغذیه‌ای مس در انسان چندان واضح نیست. دو مطالعه کوچک در مردان بالغ سالم و جوان نشان داد که فعالیت سرولوپلاسمین اکسیداز ممکن است با دوزهای نسبتا بالای ویتامین C مکمل مختل شود. در یک مطالعه، مصرف ویتامین C به میزان 1500 میلی گرم در روز به مدت دو ماه منجر به کاهش قابل توجهی در فعالیت CP اکسیداز شد. (31). در مطالعه دیگر، مکمل های 605 میلی گرم در روز ویتامین C به مدت سه هفته منجر به کاهش فعالیت اکسیداز CP شد، اگرچه جذب مس کاهش پیدا نکرد (32). هیچ یک از این مطالعات دریافت نکردند که مکمل ویتامین C بر وضعیت تغذیه مس تأثیر منفی بگذارد.

کمبود

کمبود مس در رژیم غذایی از نظر بالینی آشکار یا صریح نسبتاً غیر معمول است. سطح سرمی مس و CP ممکن است در موارد کمبود شدید مس تا 30 درصد طبیعی کاهش یابد. هیپوکوپرمی همچنین در اختلالات ژنتیکی متابولیسم مس، از جمله بیماری ویلسون (WD) و آسرولوپلاسمینمی مشاهده می شود. با این حال، هیچ یک از این اختلالات با مصرف کم مس در رژیم غذایی مرتبط نیست. یکی از شایع ترین علائم بالینی کمبود مس، کم خونی است که به درمان با آهن پاسخ نمی دهد اما با مکمل مس اصلاح می شود. فرض بر این بود که این کم خونی می تواند ناشی از تحرک ناقص آهن به دلیل کاهش فعالیت CP باشد، با این حال افراد مبتلا به آسرولوپلاسمینمی ارثی همیشه دچار کم خونی آشکار نمی شوند (33). علاوه بر این، در خوکی با کمبود مس، جذب آهن روده ای مختل می شود، اما توزیع آهن بین بافت ها/ اندام ها طبیعی است (34-36). کمبود آهن سرم ناشی از کاهش جذب دلیل بعید برای این کم خونی است زیرا تامین داخل وریدی آهن آن را اصلاح نکرد. یک فرض جایگزین این است که کم خونی ناشی از کمبود مس عمدتاً به دلیل اختلال در تولید هموگلوبین و تکثیر گلبول های قرمز خون و کوتاه شدن طول عمر گلبول های قرمز ایجاد می شود. بنابراین این فرآیندهای فیزیولوژیکی احتمالاً به مس نیاز دارند. کمبود مس همچنین ممکن است منجر به نوتروپنی شود که می تواند حساسیت به عفونت را افزایش دهد. مطالعات کاهش مس نشان داد که مس کم ممکن است بر دودمان سلولی اریتروئید و میلوئید تأثیر بگذارد و از نقش مس در تنظیم تکثیر و بلوغ سلول های خونی حمایت کند (37، 38). تحقیقات بیشتری به وضوح برای تعریف بیشتر مکانیسم های زیربنایی کم خونی و نوتروپنی ناشی از کمبود مس مورد نیاز است (4، 39). علاوه بر این، پوکی استخوان و سایر ناهنجاری‌های رشد استخوان در نوزادان با کمبود مس، کم وزن و کودکان خردسال توصیف شده است. ویژگی‌های کمتر رایج کمبود مس ممکن است شامل اختلال در رشد، رنگ‌زدایی و ایجاد آسیب‌شناسی عصبی باشد (2، 8).

بیومارکرهای وضعیت مس

در حال حاضر، نشانگر زیستی حساس و خاصی برای تشخیص کمبود مس در انسان وجود ندارد (5، 40-42). غلظت مس خون (43) و سرولوپلاسمین در کمبود شدید مس کاهش می یابد (3، 6). با این حال، هر دوی این پارامترها نیز تحت تأثیر حاملگی، التهاب و عفونت هستند (5)، بنابراین سودمندی این سنجش‌ها برای تخمین وضعیت مس بدن محدود می‌شود. کار تجربی اخیراً نشانگرهای زیستی مرتبط با مس دیگر را شناسایی کرده است، از جمله مس گلبول قرمز سوپراکسید دیسموتاز مس/روی (SOD1) و چاپرون مس برای سوپراکسید دیسموتاز (44-46)، اما اعتبار سنجی تجربی بیشتری از جمله آزمایش بالینی در انسان مورد نیاز است.

افراد در معرض خطر کمبود

شیر گاو دارای مس نسبتاً کمی است و مواردی از کمبود مس در نوزادانی که فقط با شیر گاو تغذیه شده اند گزارش شده است (47). سایر افراد در معرض خطر کمبود مس عبارتند از: نوزادان نارس و کم وزن. افراد مبتلا به سوختگی شدید (48) یا اسهال طولانی مدت، که تلفات مس را تسریع می کند. نوزادان و کودکان در حال بهبودی از سوء تغذیه؛ و افراد مبتلا به سندرم‌های سوء جذب، از جمله بیماری سلیاک، بیماری کرون، و سندرم روده کوتاه، احتمالاً به دلیل برداشتن بخش‌های بزرگ روده با جراحی (48-50). همچنین، جراحی بای پس معده برای چاقی مرضی خطر کاهش مس را به طور قابل توجهی افزایش می دهد (51-53). افرادی که تغذیه کامل تزریقی داخل وریدی دریافت می‌کنند و فاقد مس هستند یا افرادی که از رژیم‌های غذایی محدود استفاده می‌کنند نیز ممکن است به مکمل‌سازی با مس (و سایر عناصر کمیاب) نیاز داشته باشند (2، 8). علاوه بر این، کمبود مس در نوزادان مبتلا به کلستاز با تغذیه طولانی مدت وریدی فاقد مس مرتبط است (54). گزارش های موردی نشان می دهد که بیماران فیبروز کیستیک نیز ممکن است در معرض افزایش خطر کمبود مس باشند (55، 56). و در نهایت، مصرف بیش از حد روی با کمبود ثانویه مس در افرادی که مکمل‌های روی مصرف می‌کنند یا از کرم‌های دندانی غنی‌شده با روی استفاده می‌کنند، مرتبط است ({13}}).

کمبود مس اکتسابی

کمبود مس در جمعیت عمومی غیر معمول است. با این حال، اخیراً پیشنهاد شده است که کمبود مس ممکن است گسترده‌تر از آنچه در حال حاضر شناخته شده باشد، و پیوندهای پاتوفیزیولوژیک (پنهانی) بین وضعیت تغذیه کم مس و بیماری آلزایمر، بیماری ایسکمیک قلب (60)، سندرم میلودیسپلاستیک و پوکی استخوان پس از یائسگی وجود دارد (61). . بخشی از منطق چنین ادعایی به مشکل در ارزیابی بالینی وضعیت مس انسان مربوط می شود، بنابراین بعید است که کمبود مس متوسط ​​تا شدید در افرادی که فاکتورهای خطر قابل توجهی ندارند شناسایی شود (62). ایجاد ارتباط محکم بین وضعیت کم مس و افزایش خطر ابتلا به این بیماری‌ها و احتمالاً سایر بیماری‌های مزمن، در انتظار آزمایش‌های اپیدمیولوژیک و بالینی بیشتر است. علاوه بر این، یک سندرم عصبی مرتبط با کمبود مس اخیراً در بزرگسالان توصیف شده است (63). علائم شامل دمیلیناسیون سیستم عصبی مرکزی، پلی نوروپاتی، میلوپاتی و التهاب عصب بینایی بود. علت ناشناخته است و عوامل خطر ثابت نشده است (به افراد در معرض خطر کمبود مراجعه کنید). گزارش های موردی نشان می دهد که سوء جذب مس زمینه ساز این اختلال است، اما جهش در ژن کد کننده صادرکننده اصلی مس روده،شرکت ATP7Aدر بیماران مبتلا مشاهده نشد (کمبود مس ارثی را ببینید) (64). مکمل مس خوراکی (2 میلی گرم در روز) غلظت مس و CP سرم را عادی کرد و افراد مبتلا به این بیماری را تثبیت کرد و کیفیت زندگی آنها را به طور قابل توجهی بهبود بخشید. با این حال، مدت و دوز بهینه تجویز مس به صورت تجربی ارزیابی نشده است (63).

کمبود مس ارثی

مس انتقال دهنده آلفا ATPase یا ATP7A یک Cu دو عملکردی است¹⁺انتقال دهنده ATPase که در اکثر انواع سلول ها به جز سلول های کبدی بیان می شود. ATP7A مس را از سیتوزول به داخل سیتوزول منتقل می کندترانس-Golgi (TGN)، جایی که کوپرآنزیم‌ها در مسیر ترشحی سنتز می‌شوند و مس را از سلول‌ها صادر می‌کنند. جهش درشرکت ATP7Aکه زمینه ساز بیماری منکس (MD) است، به طور جدی صادرات مس را از انتروسیت ها و سلول های اندوتلیال عروقی مسدود می کند (65). اختلال در جذب مس غذایی منجر به کمبود سیستمیک مس در MD می شود. کاهش بیان/فعالیت آنزیم کوپرونزیم به دلیل کم بودن مس درون سلولی و انتقال ناقص مس به داخل TGN است. تجمع مس در سلول‌های اندوتلیال ریز عروقی در سد خونی مغزی، انتقال مس را به مغز کاهش می‌دهد که منجر به کاهش مس مغز و کاهش فعالیت کوپرونزیم در نورون‌ها می‌شود. سایر جهش ها درشرکت ATP7Aبا یک اختلال کمتر شدید کمبود مس عصبی به نام سندرم شاخ پس سری (OHS) مرتبط است. ویژگی‌های بالینی MD شامل تشنج‌های غیرقابل درمان، اختلالات بافت همبند، خونریزی زیر دورال و ناهنجاری‌های مو (به اصطلاح «موی پیچ‌خورده») است. بیماران OHS هیپوتونی عضلانی و ناهنجاری های بافت همبند، از جمله تشکیل اگزوستوز در استخوان های پس سری را نشان می دهند. تزریق زیر جلدی مس-هیستیدین عملکردهای متابولیک مرتبط با مس را در بیماران MD و OHS بهبود می بخشد. با این حال، ورود مس به مغز محدود است (در 66 بررسی شده است). علاوه بر این، رویکردهای ژن درمانی اخیراً در یک مدل موش پیش بالینی MD با اهداف بلندمدت استفاده از چنین درمان‌هایی در انسان‌های مبتلا به این بیماری تأیید شده است (67، 68). اخیراً، یکی دیگر از اختلالات ارثی کمبود مس در نوزادان دوقلو مذکر که هموزیگوت بودند برای یک نوع بدمعنی جدید در ژن رمزکننده ناقل مس 1 (CTR1) توصیف شد (69). این انحراف ژنتیکی باعث ایجاد یک سندرم اتوزومال مغلوب متمایز تشنج نوزادی و تخریب عصبی شد که با کمبود شدید مس در سیستم عصبی مرکزی سازگار بود. آسیب شناسی بیماری به احتمال زیاد ناشی از حمل و نقل معیوب مس روده ای است که منجر به کمبود شدید مس سیستمیک می شود. این نتیجه توسط مطالعات آزمایشگاهی تجربی تأیید می‌شود که نشان می‌دهد ابلیشن (حذف) خاص روده (حذف) CTR1 به طور قابل‌توجهی جذب مس رژیم غذایی را در موش مختل می‌کند (70).

مس اضافی

اضافه بار مس ارثی

بیماران مبتلا به بیماری ویلسون (WD) ممکن است خطر مسمومیت مس را حتی در مصرف مس در محدوده طبیعی افزایش دهند. WD یک اختلال اتوزومال مغلوب است که با توزیع و ذخیره سازی معیوب مس مشخص می شود (71). این بیماری به دلیل جهش در بدن ایجاد می شودشرکت ATP7Bژنی که یک ATPase انتقال دهنده مس را کد می کند که در کبد و مغز بسیار بیان می شود. ATP7B ناکارآمد جریان مس را در این اندام ها مختل می کند. بررسی اخیر خلاصه خوبی از این بیماری ویرانگر انسانی ارائه می دهد (72). شیوع WD ~1:30،{5}} افراد در سطح جهان است (73)، اگرچه نرخ شیوع بسیار بالاتری گزارش شده است. پیشنهاد شد که تفاوت در نفوذ واریانت های ژنتیکی عامل بیماری، اختلاف آشکار بین مطالعات شیوع اپیدمیولوژیک و ژنتیکی WD را توضیح می دهد (74).

در WD، مس فعال ردوکس در کبد، مغز و قرنیه به دلیل اختلال در دفع مس با واسطه ATP7B تجمع می‌یابد که استرس اکسیداتیو را افزایش می‌دهد که منجر به آسیب نهایی بافت و اندام می‌شود. بیماران WD درمان نشده احتمالاً دچار آسیب کبدی، سرطان و در نهایت نارسایی کبدی و بحران همولیتیک شدید می شوند. افزایش محتوای مس در مغز می تواند منجر به آسیب عصبی شود و تجمع مس در چشم در حلقه های به اصطلاح Kayser-Fleisher می تواند منجر به حرکات غیر طبیعی چشم شود. غلظت خون سرولوپلاسمین مشخصاً در بیماران WD پایین است، زیرا ATP7B کبدی برای بیوسنتز آن مورد نیاز است و تلفات مس ادراری ممکن است افزایش یابد. مداخله زودهنگام می تواند از ایجاد برخی از شدیدترین پیامدهای پاتوفیزیولوژیک جلوگیری کند. درمان‌های WD شامل مکمل‌سازی روی، که جذب مس روده‌ای را کاهش می‌دهد، و/یا درمان کیلاسیون مس با پنی‌سیلامین یا تریانتین است (75).

سایر اختلالات ژنتیکی اضافه بار مس

آسیب شناسی های اضافی مرتبط با بارگذاری مس کبد شامل سیروز دوران کودکی هندی (ICC) و سمیت مس ایدیوپاتیک (ICT) است. در ICC، بارگذاری مس قابل توجه کبد و نارسایی پیشرونده کبد مشاهده می شود (76). برخلاف بیماری ویلسون وقتی سرولوپلاسمین کم است، در ICC، سرولوپلاسمین طبیعی یا افزایش یافته است. ICC به احتمال زیاد ناشی از مصرف غیر عمدی مس بیش از حد است، احتمالاً به دلیل استفاده از ظروف ذخیره‌سازی غذا/نوشیدنی با روکش مسی در یک فرد مستعد ژنتیکی. به نظر می رسد که نقص ژنتیکی ناشناخته در ICC مربوط به کارایی دفع مس اضافی در صفرا باشد، اما این به طور قطعی ثابت نشده است. همچنین، حدود یک سوم بیماران ICC دارای کمبود -1-آنتی تریپسین هستند که نقش اصلی مس را در پیامدهای بیماری زیر سوال می‌برد (77). ICT یکی دیگر از اختلالات اضافه بار مس در کبد است که عمدتاً نوزادان و کودکان را مبتلا می کند. ICT توارث اتوزومی مغلوب را نشان می دهد و یک انحراف ژنتیکی ناشناس منجر به متابولیسم معیوب مس می شود که منجر به افزایش حساسیت به مس اضافی می شود. افراد مبتلا به دلیل مصرف ناخواسته مس بیش از حد در معرض خطر مسمومیت کبدی مرتبط با مس هستند. با این حال، منبع مس اضافی در بسیاری از بیماران ICT ناشناخته باقی مانده است، که شاید نشان دهنده یک بیماری زایی پیچیده تر باشد (78).

کمک هزینه غذایی توصیه شده (RDA)

از انواع بیواندیکاتورها برای ایجاد RDA برای مس استفاده شد، از جمله غلظت مس پلاسما، فعالیت سرولوپلاسمین سرم، فعالیت سوپراکسید دیسموتاز در گلبول های قرمز و غلظت مس پلاکتی (24). با این حال، مشخص نیست که آیا این نشانگرهای زیستی دقیق و حساس وضعیت تغذیه مس هستند (40). همچنین، تخمین غلظت مس در غذاها و منابع آب مختلف ممکن است دقیق و قابل اعتماد نباشد (40، 62). RDA برای مس منعکس کننده نتایج مطالعات کاهش- تخلیه است و بر اساس پیشگیری از کمبود است.میز 1). برای نوزادان تا یک سال، مصرف کافی (AI) به دلیل فقدان شواهد تجربی برای تعیین یک نیاز ایجاد شد.

پیشگیری از بیماری

بیماری قلب و عروقی

کمبود شدید مس منجر به کاردیومیوپاتی در برخی از گونه های جانوری می شود (79). با این حال، این آسیب شناسی با بیماری قلبی عروقی آترواسکلروتیک که در انسان شایع است، متفاوت است (24). نتایج مطالعات بالینی مرتبط با بیماری قلبی عروقی (CVD) در انسان متناقض است، احتمالاً زیرا وضعیت مس شرکت کنندگان با توجه به فقدان بیومارکرهای قابل اعتماد وضعیت تغذیه مس نامشخص است. مس یونی یک پرو اکسیدان است و می تواند لیپوپروتئین با چگالی کم (LDL) را در لوله آزمایش اکسید کند. CP همچنین می تواند اکسیداسیون LDL را در محیط آزمایشگاهی تحریک کند (80). به این ترتیب، برخی از محققان پیشنهاد کرده اند که مس اضافی می تواند خطر ابتلا به تصلب شرایین را با ترویج اکسیداسیون LDL افزایش دهد.فارسی. با این حال، شواهد تجربی کمی برای حمایت از این احتمال وجود دارد. علاوه بر این، سوپراکسید دیسموتاز و سرولوپلاسمین دارای خواص آنتی اکسیدانی شناخته شده ای هستند، که برخی از متخصصان را به این موضوع سوق داد که کمبود مس، به جای مس اضافی، خطر ابتلا به کاردیومیوپاتی را افزایش می دهد (81، 82). نتایج مطالعات مشاهده ای و مداخله ای در رابطه با وضعیت تغذیه مس با خطر نسبی برای CVD در زیر خلاصه شده است.

مطالعات مشاهده ای

مطالعات مشاهده ای افزایش سطح مس سرم را با افزایش خطر ابتلا به CVD مرتبط دانسته اند. به عنوان مثال، یک مطالعه کوهورت آینده نگر سطوح مس سرم را در بیش از 4500 مرد و زن 30 ساله و بالاتر در ایالات متحده بررسی کرد (83). در طول 16 سال بعد، 151 شرکت کننده بر اثر بیماری عروق کرونر قلب (CHD) جان خود را از دست دادند. پس از تعدیل سایر عوامل خطر، افرادی که سطح مس سرم را در دو ربع بالاتر داشتند، به طور قابل توجهی بیشتر در معرض خطر مرگ ناشی از CHD بودند. مطالعات مورد-شاهدی که در اروپا انجام شد نیز نتایج مشابهی داشت. به عنوان مثال، یک مطالعه موردی-کوهورت روی 2087 بزرگسال در آلمان، ارتباط بین غلظت بالاتر مس سرم و افزایش خطر ابتلا به CVD، از جمله انفارکتوس میوکارد و سکته را گزارش کرد (84). مطالعه دیگری روی 60 بیمار مبتلا به نارسایی مزمن قلبی یا بیماری ایسکمیک قلب گزارش داد که مس سرم پیش بینی کننده پیامدهای کوتاه مدت است (85). در یک مطالعه کوهورت آینده نگر روی 1،{15}} مرد میانسال و مسن در فنلاند (86) بالاتر بودن مس سرم نیز با افزایش خطر نارسایی قلبی مرتبط بود. مطالعه کوهورت آینده نگر دیگری روی 4035 مرد میانسال در فرانسه گزارش داد که سطح بالای مس سرم به طور قابل توجهی با افزایش 50 درصدی مرگ و میر ناشی از همه علل مرتبط است. با این حال، مس سرم به طور قابل توجهی با مرگ و میر CVD در این مطالعه ارتباط نداشت (87). مس سرم نیز در بیماران مبتلا به بیماری روماتیسمی قلبی بالا بود (88). در مجموع، این مطالعات ممکن است نشان دهند که مس سرم بالا منعکس کننده محتوای بالای مس بدن است که استرس اکسیداتیو را افزایش می دهد و آسیب بافت/ارگان و توسعه بیماری را تسریع می کند. با این حال، نکته مهم این است که بیشتر مس در سرم در داخل CP وجود دارد، تا 90٪ بسته به گونه، با باقی مانده، نسبت کوچکتر مس سرم به آلبومین یا 2-ماکروگلوبولین متصل است (89، 90). CP سرم یک پروتئین واکنش دهنده فاز حاد است که سطح آن در اثر ضربه یا عفونت و در طول حالت های التهابی مزمن تا 50 درصد افزایش می یابد. تغییرات در CP در گردش با تغییرات متناسب در سطح مس سرم، مستقل از وضعیت مس بدن همراه است. بنابراین، افزایش مس سرم در بیماران CHD ممکن است به سادگی منعکس کننده افزایش تولید CP به دلیل التهابی باشد که آترواسکلروز را مشخص می کند. در مجموع، این مشاهدات نگرانی هایی را در مورد ارتباط افزایش مس سرم با افزایش محتوای مس بافتی و ایجاد بیماری مزمن در انسان ایجاد می کند (91).

برخلاف یافته‌های مشاهده‌ای که در بالا بحث شد و سطوح بالای مس سرم را با بیماری قلبی مرتبط می‌کند، دو مطالعه کالبد شکافی نشان دادند که سطح مس در عضله قلب در بیمارانی که به دلیل CHD جان خود را از دست داده‌اند کمتر از بیمارانی است که به دلایل دیگر فوت کرده‌اند (92). علاوه بر این، محتوای مس گلبول های سفید خون با میزان باز بودن عروق کرونر در بیماران CHD همبستگی مثبت دارد (93، 94). علاوه بر این، بیماران با سابقه انفارکتوس میوکارد (MI) غلظت کمتری از سوپراکسید دیسموتاز خارج سلولی وابسته به مس نسبت به بیماران بدون سابقه MI داشتند (95). بنابراین، به دلیل عدم وجود نشانگرهای زیستی خاص و قابل اعتماد وضعیت تغذیه مس، مشخص نیست که آیا مس با بیماری های قلبی عروقی مرتبط است یا خیر. همچنین مهم است که توجه داشته باشید که متابولیسم مس تغییر یافته ممکن است نشانه یک بیماری قلبی عروقی باشد، نه عاملی که در درجه اول بر رشد آن تأثیر می گذارد.

مطالعاتی که به بررسی میزان مصرف مس در رژیم غذایی می پردازند کمیاب هستند. در یک مطالعه کوهورت آینده‌نگر در ژاپن، که شامل 58646 شرکت‌کننده بود که به‌مدت متوسط ​​19 سال دنبال شدند، مصرف مس در رژیم غذایی - که با پرسشنامه بسامد غذا اندازه‌گیری شد - با مرگ‌ومیر CHD مرتبط نبود (96). با این حال، این مطالعه مصرف بالاتر مس را با افزایش خطر مرگ و میر ناشی از سکته مغزی و سایر بیماری های قلبی عروقی مرتبط کرد (96).

به طور قابل‌توجهی، پیشنهاد شد که افزایش غلظت مس پلاسما می‌تواند با سطوح بالای هموسیستئین در گردش در افراد مبتلا به بیماری‌های قلبی عروقی مرتبط باشد (97-99). افزایش هموسیستئین خون ممکن است باعث ایجاد ضایعات دیواره شریانی و افزایش خطر CVD شود (100). با این حال، این موضوع در حال حاضر قابل بحث است (101). در مدل های حیوانی، فعل و انفعالات مس-هموسیستئین با اختلال در عملکرد اندوتلیال عروقی مرتبط بود (102، 103). محدودیت مس در حیوانات آزمایشگاهی باعث کاهش سطح هموسیستئین و کاهش بروز ضایعات آتروژنیک شد (104، 105)، اما مشخص نیست که آیا عدم تعادل مس در اثر آتروژنیک احتمالی هموسیستئین در انسان نقش دارد یا خیر (106).

مطالعات مداخله ای

مطالعات کوچک در بزرگسالان محروم از مس رژیم غذایی، تغییرات نامطلوب در کلسترول خون، از جمله افزایش غلظت کلسترول تام و LDL و کاهش غلظت کلسترول HDL را ثبت کردند (107)، اما این نتایج در مطالعات دیگر تأیید نشد (108). به عنوان مثال، در یک مطالعه اخیر، مکمل مس 2 تا 3 میلی گرم در روز به مدت 4 تا 8 هفته منجر به تغییرات بالینی قابل توجهی در سطح کلسترول خون نشد (81، 109، 110). علاوه بر این، 8 میلی گرم مس در روز به مدت شش ماه تأثیری بر سطح کلسترول خون نداشت (111). با این حال، تفسیر این نتایج چالش برانگیز است زیرا وضعیت مس شرکت کنندگان احتمالاً به خوبی تعریف نشده است. تحقیقات بیشتر نتوانستند افزایش مصرف مس را با استرس اکسیداتیو مرتبط کنند. در یک کارآزمایی بالینی چند مرکزی و کنترل شده با دارونما، مکمل مس 3 یا 6 میلی گرم در روز به مدت شش هفته منجر به افزایش حساسیت LDL به اکسیداسیون توسط مس نشد (112). علاوه بر این، مکمل با 3 یا 6 میلی گرم در روز مس باعث افزایش آسیب اکسیداتیو به گلبول های قرمز خون نشد (113). در مجموع، این مطالعات نشان داد که مصرف مس چندین برابر بالاتر از RDA، استرس اکسیداتیو را افزایش نمی دهد، حداقل همانطور که توسط این سنجش ها در این جمعیت ها اندازه گیری می شود.

خلاصه: مس و بیماری های قلبی عروقی

اگرچه مس و CP آزاد می توانند اکسیداسیون LDL را در آزمایشگاه افزایش دهند، اما شواهد کمی وجود دارد که مس در رژیم غذایی بالا استرس اکسیداتیو را در بدن انسان افزایش می دهد. همانطور که در بالا ذکر شد، افزایش سطح مس سرم با افزایش خطر CVD مرتبط است، اما اهمیت این یافته ها به دلیل ارتباط پیچیده بین مس سرم، CP و واسطه های التهابی نامشخص است. بنابراین روشن کردن روابط مصرف مس، وضعیت تغذیه مس، سطوح CP و خطر CVD به تحقیقات بیشتری نیاز دارد.

عملکرد سیستم ایمنی

مس چندین نقش مهم را در توسعه و حفظ عملکرد سیستم ایمنی ایفا می کند، از جمله ایمنی ذاتی و تطبیقی ​​(در 114 بررسی شده است). نوتروپنی نشانه بالینی کمبود مس در انسان است. اثرات نامطلوب مس ناکافی بر عملکرد سیستم ایمنی بدن در نوزادان بارزتر ظاهر می شود. به عنوان مثال، نوزادان مبتلا به بیماری منکس، یک اختلال ژنتیکی کمبود مس، از عفونت های مکرر و شدید رنج می برند (115، 116). علاوه بر این، در مطالعه‌ای روی 11 نوزاد مبتلا به سوءتغذیه با شواهد کمبود مس، توانایی گلبول‌های سفید خون در جذب پاتوژن‌ها پس از یک ماه مصرف مکمل مس به طور قابل توجهی افزایش یافت (117). علاوه بر این، 11 مردی که رژیم غذایی کم مس داشتند (66/0 میلی‌گرم در روز مس به مدت 24 روز و 0/38 میلی‌گرم در روز برای 40 روز دیگر) اختلال در پاسخ تکثیر مونوسیتی را نشان دادند.سابق vivoسنجش چالش ایمنی (118). مطالعات مکانیکی همچنین از نقش مس در پاسخ ایمنی ذاتی به عفونت های باکتریایی و ویروسی حمایت می کند (در 119، 120 بررسی شده است). بنابراین کمبود شدید مس اثرات نامطلوبی بر عملکرد سیستم ایمنی دارد. با این حال، اینکه آیا کمبود مس حاشیه ای ایمنی را در انسان مختل می کند، ثابت نشده است.

پوکی استخوان

کاهش تدریجی تراکم معدنی استخوان (BMD) معمولاً در افراد مسن مشاهده می شود که اغلب منجر به ایجاد استئوپنی (پیش از پوکی استخوان) و پوکی استخوان می شود. زنان بیشتر از مردان تحت تأثیر پوکی استخوان قرار می گیرند (به عنوان مثال، نسبت شیوع در سفیدپوستان غیر اسپانیایی 5:1 است) (121)، عمدتاً به دلیل کاهش تولید استروژن پس از یائسگی، که برای حفظ قدرت عضلانی ضروری است. استخوان و بافت همبند (122). پوکی استخوان با افزایش خطر افتادن، شکستگی استخوان و مرگ و میر در افراد بالای 65 سال همراه است (123).

پوکی استخوان در نوزادان مبتلا به کمبود شدید مس گزارش شده است (124، 125)، اما اینکه چگونه کاهش مس بر سلامت استخوان و بافت همبند در بزرگسالان تأثیر می گذارد، مطمئن نیست. یک تحقیق اخیر، تحلیل (تجزیه) استخوان را در 11 مرد بالغ سالم که مس حاشیه ای را به مدت شش هفته (7.7 میلی گرم در روز 0) مصرف می کردند، ثبت کرد (126). همچنین، مکمل 3 تا 6 میلی گرم در روز مس به مدت شش هفته هیچ تاثیری بر نشانگرهای بیوشیمیایی تحلیل استخوان یا تشکیل استخوان در دو مطالعه روی مردان و زنان بالغ سالم نداشت (127، 128). اثر کمبود مس بر یکپارچگی استخوان محتمل به نظر می رسد، زیرا یک آنزیم وابسته به مس، لیزیل اکسیداز (LOX)، برای بلوغ (پیوند متقابل) کلاژن، یک عنصر کلیدی در ماتریکس آلی استخوان مورد نیاز است. در افراد با مصرف حاشیه ای مس و جذب کم کارآمد مس، مانند افراد مسن، قابل قبول به نظر می رسد که فعالیت LOX کاهش یافته است و احتمالاً خطر اثرات استخوان و بافت همبند را افزایش می دهد.