فلز مس

فلز مس

خلاصه

مس یک کوفاکتور ضروری برای آنزیم‌های اکسیداز است که واکنش‌های کاهش اکسیداسیون را در مسیرهای متابولیکی مختلف کاتالیز می‌کنند. این آنزیم‌های وابسته به مس یا آنزیم‌های مس، برای مثال در تولید انرژی (ATP)، متابولیسم آهن، تشکیل بافت همبند و انتقال عصبی شرکت می‌کنند.(اطلاعات بیشتر)

کمبود مس در رژیم غذایی در انسان به ندرت شرح داده شده است. با این حال، کاهش مس ممکن است به دلیل نقص روده، مصرف بالای مکمل روی، یا در شرایط ژنتیکی مانند بیماری منکس رخ دهد. جذب مس روده ای در بیماری منکس به شدت مختل می شود که منجر به کمبود سیستمیک مس می شود. علائم کمبود مس بدن شامل کم خونی، ناهنجاری های استخوان و بافت همبند و اختلال عملکرد عصبی است.(اطلاعات بیشتر)

ارزیابی وضعیت مس در انسان چالش برانگیز است، زیرا هیچ نشانگر زیستی قطعی برای تشخیص کمبود متوسط ​​یا تحت بالینی مس وجود ندارد. بنابراین، توسعه بیومارکرهای دقیق‌تر و حساس‌تر وضعیت تغذیه‌ای مس، یک منطقه حیاتی برای تحقیقات آینده است.(اطلاعات بیشتر)

عدم تعادل مس در انسان خطرات پوکی استخوان، بیماری کبد چرب، مرگ و میر ناشی از بیماری های کبدی و بیماری های قلبی عروقی و عصبی را افزایش می دهد. در برخی از حالات پاتولوژیک، اختلال در تنظیم هموستاز مس ممکن است یک پیامد اولیه نباشد، بلکه می تواند ثانویه به برخی از جنبه های پاتوژنز بیماری باشد.(اطلاعات بیشتر)

ارزیابی دقیق میزان مصرف مس در رژیم غذایی دشوار است زیرا میزان مس در بسیاری از غذاها کاملاً ثابت نشده است. با این حال، گوشت اندام، صدف، آجیل، دانه‌ها، غلات سبوس گندم و محصولات غلات کامل به عنوان منابع خوب مس در رژیم غذایی شناخته می‌شوند.(اطلاعات بیشتر)

مسمومیت با مس نادر است و اغلب با بیماری ویلسون مرتبط است، یک خطای ذاتی نادر متابولیسم که باعث اضافه بار مس در ابتدا در کبد و سپس در سایر بافت ها، به ویژه مغز می شود. اثرات سمی اضافه بار مس در بیماری ویلسون شامل اختلال در متابولیسم لیپیدها و همچنین آسیب به میتوکندری است. تجمع مس سمی در سیروز کودکی هندی و سیروز نوزادی تیرول بومی (یا سم ایدیوپاتیک مس) نیز مشاهده می شود. هیچ نقص ژنتیکی علّی با این اختلالات اخیر مرتبط نیست، اگرچه افزایش حساسیت به مس اضافی پیشنهاد شده است.(اطلاعات بیشتر)

مس (Cu) یک عنصر کمیاب ضروری برای انسان و سایر پستانداران است. در سیستم های بیولوژیکی، مس به راحتی بین مس (Cu¹⁺) و مس (مس²⁺) تشکیل می دهد. خواص ردوکس مس نقش مهمی را در واکنش‌های اکسیداسیون-کاهش و در از بین بردن رادیکال‌های آزاد نشان می‌دهد (1). اگرچه گفته می شود بقراط ترکیبات مس را برای درمان بیماری ها در اوایل 400 سال قبل از میلاد تجویز کرده است (2)، دانشمندان هنوز در حال کشف اطلاعات جدید در مورد عملکرد مس در بدن انسان هستند (3).

تابع

مس برای عملکرد چندین آنزیم ضروری به نام کوپرآنزیم ها که بخش جدایی ناپذیر مسیرهای متابولیک مختلف هستند، حیاتی است (4، 5). عملکردهای فیزیولوژیکی این آنزیم‌های وابسته به مس و مسیرهای بیوشیمیایی که در آن عمل می‌کنند (6، 7)، در زیر مشخص شده‌اند.

تولید انرژی

آنزیم وابسته به مس سیتوکرومcاکسیداز (CCO) با کاتالیز کردن کاهش اکسیژن مولکولی (O) نقش مهمی در تولید انرژی سلولی در میتوکندری ایفا می کند.₂) به آب دادن (H₂O)، در نتیجه یک گرادیان الکتریکی ایجاد می شود که برای تولید ATP مورد نیاز است (8). مس فعال ردوکس موجود در مجتمع آنزیمی CCO برای واکنش‌های انتقال الکترون که برای عملکرد آن حیاتی هستند مورد نیاز است.

تشکیل بافت همبند

یکی دیگر از کوپرآنزیم ها، لیزیل اکسیداز (LOX)، برای اتصال عرضی رشته های کلاژن و الاستین، که برای تشکیل بافت همبند قوی و انعطاف پذیر ضروری است، مورد نیاز است. عملکرد LOX برای تشکیل استخوان و حفظ بافت همبند در قلب و عروق خونی حیاتی است (2).

متابولیسم آهن

اکسیدازهای چند مسی (MCOs) فرواکسیدازهای وابسته به مس هستند که در هموستاز آهن عمل می کنند. MCO ها آهن آهنی (Fe²⁺) به آهن (Fe³⁺) شکل، که اتصال به ترانسفرین (حامل اصلی آهن) در خون را امکان پذیر می کند، بنابراین اجازه می دهد آهن را به مکان های مورد استفاده (مثلاً مغز استخوان) انتقال دهد. MCOها عبارتند از: (1) سرولوپلاسمین (CP)، که حاوی 60%-95% مس پلاسما است. (2) یک فرم متصل به غشاء CP (GPI-CP) که در مغز و سایر بافت ها بیان می شود. و (3) فرواکسیدازهای متصل به غشاء هفاستین (HEPH) و زیکلوپن که به ترتیب در روده و جفت عمل می کنند (9، 10). ناک اوت CP (Cp^-/-) موش ها آهن اضافی کبدی را انباشته می کنند اما وضعیت مس طبیعی دارند (11، 12). به طور مشابه، انسان‌های مبتلا به آسرولوپلاسمینمی که فاقد CP عملکردی هستند، اضافه بار آهن را در کبد، مغز و شبکیه چشم نشان می‌دهند اما هیچ نقص قابل مشاهده در هموستاز مس ندارند (13). علاوه بر این، جذب آهن غذایی و انتقال آهن از محل‌های ذخیره‌سازی (به عنوان مثال، کبد) در کمبود مس، زمانی که فعالیت CP و HEPH کاهش می‌یابد، مختل می‌شود و نقش MCOs را در متابولیسم آهن بیشتر می‌کند (14).

سیستم عصبی مرکزی

چندین فرآیند فیزیولوژیکی در مغز و سیستم عصبی، از جمله سنتز انتقال دهنده های عصبی و تشکیل و نگهداری میلین، به کاتالیز با واسطه آنزیم های مس بستگی دارد. به عنوان مثال، دوپامین هیدروکسیلاز، تبدیل دوپامین به نوراپی نفرین را کاتالیز می کند (15). همچنین، CCO برای بیوسنتز فسفولیپیدها، که اجزای ساختاری حیاتی غلاف میلین هستند، مورد نیاز است (2).

بیوسنتز ملانین

کوپرآنزیم تیروزیناز (TYR) برای بیوسنتز ملانین در ملانوسیت ها لازم است، که برای رنگدانه طبیعی مو، پوست و چشم ضروری است (2). فعالیت کم TYR به احتمال زیاد اکروموتریشیایی را که در حیوانات آزمایشگاهی و کشاورزی با کمبود مس مشاهده می‌شود، توضیح می‌دهد و رنگ‌دانه‌ای که در بیماران مبتلا به بیماری منکس با کمبود مس شدید مشاهده می‌شود.

آنتی اکسیداسیون

سوپراکسید دیسموتاز (SOD) با کاتالیز کردن تبدیل گونه های فعال اکسیژن مانند آنیون سوپراکسید (O) به عنوان یک آنتی اکسیدان عمل می کند.^2-و رادیکال هیدروکسیل (•OH)، به پراکسید هیدروژن (H₂O₂) که متعاقباً توسط سیستم های آنتی اکسیدانی دیگر به آب تبدیل می شود (16). دو شکل از SOD حاوی مس است: مس/روی SOD (SOD1) که در اکثر سلول‌ها از جمله گلبول‌های قرمز بیان می‌شود. و SOD خارج سلولی (EcSOD)، که به شدت در ریه ها بیان می شود و در سطوح پایین تری در پلاسما یافت می شود (2). همچنین، همانطور که در بالا ذکر شد، سرولوپلاسمین دارای خواص آنتی اکسیدانی مرتبط با متابولیسم آهن است. فعالیت فرواکسیداز سرولوپلاسمین ممکن است از آهن آهن (Fe²⁺) از شرکت در واکنش های مضر تولید رادیکال آزاد از طریق شیمی فنتون (16).

تنظیم بیان ژن

به نظر می رسد مسیرهای بیان ژن مربوط به مس عمدتاً در سطح پس از ترجمه تنظیم می شوند، در برخی موارد از طریق مکانیسم های مرتبط با قاچاق پروتئین که به سطوح مس داخل سلولی پاسخ می دهند (17). مس سیتوزولی همچنین ممکن است بر سطوح بیان mRNA ژن‌های خاص، به شیوه‌ای وابسته به دوز (18-20) تأثیر بگذارد، که بر تنظیم رونویسی احتمالی دلالت دارد. به عنوان مثال، مس داخل سلولی ممکن است حالت ردوکس سلول ها را تغییر دهد و در نتیجه استرس اکسیداتیو را القا کند، که می تواند مسیرهای انتقال سیگنال را فعال کند که بیان ژن های کد کننده پروتئین های دخیل در سم زدایی گونه های فعال اکسیژن را افزایش می دهد (21).

فعل و انفعالات مواد مغذی

اهن

وضعیت تغذیه مناسب مس برای متابولیسم طبیعی آهن و تولید و عملکرد گلبول های قرمز خون ضروری است. کاهش مس منجر به کم خونی مانند فقر آهن می شود و آهن در کبد حیوانات دارای کمبود مس جمع می شود. ایجاد کم خونی در طول کمبود مس ممکن است با فعالیت کم CP، اختلال در آزادسازی آهن از ذخایر در کبد و کاهش تحویل آهن به مغز اریتروید مرتبط باشد، بنابراین منجر به اریتروپوئیزیس محدود شده با آهن می شود (به متابولیسم آهن مراجعه کنید) (2). با این حال، این ممکن است تمام داستان نباشد، همانطور که اخیراً توسط محقق قدیمی مس، دکتر جوزف R. Prohaska (دانشگاه مینه سوتا، Duluth) پیشنهاد شد (22). کاهش مس همچنین فعالیت CP را در انسان کاهش می دهد که منجر به اضافه بار آهن کبدی و در نتیجه افزایش خطر آسیب اکسیداتیو و سیروز کبدی می شود (14). مکمل مس خوراکی سطوح CP سرم و فعالیت فرواکسیداز پلاسما را به حالت عادی بازگرداند و نقایص متابولیسم آهن را در افراد مبتلا به کمبود مس اصلاح کرد (23). علاوه بر این، نوزادانی که از شیر خشکی با محتوای آهن زیاد تغذیه می‌شوند، مس کمتری نسبت به نوزادانی که با فرمولاسیون کم آهن تغذیه می‌کنند، جذب می‌کنند، که نشان می‌دهد مصرف زیاد آهن ممکن است در جذب مس در نوزادان اختلال ایجاد کند (24). این مشاهدات در موش‌ها و موش‌ها نیز تأیید شد، جایی که آهن زیاد در رژیم غذایی باعث کاهش مس می‌شود، بنابراین نیاز غذایی به مس را افزایش می‌دهد (25، 26).

فلز روی

مصرف بیش از حد روی مکمل، در دوزهای 50 میلی گرم در روز یا بیشتر برای مدت زمان طولانی، ممکن است منجر به تخلیه مس شود. این مکانیسم ممکن است مربوط به افزایش سنتز متالوتیونین (MT)، یک پروتئین درون سلولی متصل شونده به روی و مس باشد. MT تمایل بیشتری به مس نسبت به روی دارد، بنابراین سطوح بالای MT ناشی از روی اضافی ممکن است مس را در داخل انتروسیت ها به دام بیندازد و در نتیجه فراهمی زیستی آن را محدود کند. با این حال، این فرض توسط مطالعات انجام شده در موش‌های دارای کمبود MT مورد سوال قرار گرفت، که در آن‌ها روی روده‌ای بالا همچنان جذب مس را کاهش می‌دهد، که نشان می‌دهد روی بالا ممکن است یک ناقل مس را مسدود کند (27). برعکس، افزایش مصرف مس روی وضعیت تغذیه ای روی تأثیر نمی گذارد (2، 24). علاوه بر این، مکمل روی با 10 میلی‌گرم در روز به مدت هشت هفته، نسبت مس/روی پلاسما را در 65 فرد تحت همودیالیز طولانی‌مدت که در ابتدا روی سرم پایین و مس بالا را نشان دادند، بازگرداند. با این حال، اینکه آیا بهبود وضعیت روی و مس بیماران همودیالیزی می تواند بر نتایج بالینی تأثیر بگذارد، باید ارزیابی شود (28).

فروکتوز

شواهد برهمکنش مس- فروکتوز عمدتاً از مطالعاتی که روی حیوانات آزمایشی انجام شده است به دست می آید. رژیم های غذایی با فروکتوز بالا کمبود مس را در موش های صحرایی نر تشدید کرد، اما نه در خوک هایی که سیستم گوارشی آنها از نظر آناتومیک و عملکرد بیشتر شبیه انسان است. همچنین، سطوح بسیار بالای فروکتوز غذایی (20٪ از کل کالری) منجر به کاهش مس در انسان نمی شود، که نشان می دهد مصرف فروکتوز منجر به کاهش مس در سطوح مرتبط با رژیم های غذایی معمولی نمی شود (2، 24). با این حال، مصرف زیاد فروکتوز و در دسترس بودن مس کم ممکن است عوامل خطر برای کمبود عملکردی مس در بیماران مبتلا به بیماری کبد چرب غیر الکلی باشد (29).

ویتامین سی

اگرچه مکمل‌های ویتامین C کمبود مس را در خوکچه هندی ایجاد کرده‌اند (30)، اما تأثیر مکمل‌های ویتامین C بر وضعیت تغذیه‌ای مس در انسان کمتر مشخص است. دو مطالعه کوچک در مردان بالغ سالم و جوان نشان داد که فعالیت سرولوپلاسمین اکسیداز ممکن است با دوزهای نسبتا بالای ویتامین C مکمل مختل شود. در یک مطالعه، مصرف ویتامین C به میزان 1500 میلی گرم در روز به مدت دو ماه منجر به کاهش قابل توجهی در فعالیت CP اکسیداز شد. (31). در مطالعه دیگر، مکمل های 605 میلی گرم در روز ویتامین C به مدت سه هفته منجر به کاهش فعالیت اکسیداز CP شد، اگرچه جذب مس کاهش پیدا نکرد (32). هیچ یک از این مطالعات نشان ندادند که مکمل ویتامین C بر وضعیت تغذیه مس تأثیر نامطلوبی دارد.

کمبود

کمبود مس در رژیم غذایی از نظر بالینی آشکار یا صریح نسبتاً غیر معمول است. سطح سرمی مس و CP ممکن است در موارد کمبود شدید مس تا 30 درصد از حد طبیعی کاهش یابد. هیپوکوپرمی همچنین در اختلالات ژنتیکی متابولیسم مس، از جمله بیماری ویلسون (WD) و آسرولوپلاسمینمی مشاهده می شود. با این حال، هیچ یک از این اختلالات با مصرف کم مس در رژیم غذایی مرتبط نیست. یکی از شایع ترین علائم بالینی کمبود مس، کم خونی است که به درمان با آهن پاسخ نمی دهد اما با مکمل مس اصلاح می شود. فرض بر این بود که این کم خونی می تواند ناشی از تحرک ناقص آهن به دلیل کاهش فعالیت CP باشد، با این حال افراد مبتلا به آسرولوپلاسمینمی ارثی همیشه دچار کم خونی آشکار نمی شوند (33). علاوه بر این، در خوکی با کمبود مس، جذب آهن روده ای مختل می شود، اما توزیع آهن بین بافت ها/ اندام ها طبیعی است (34-36). کمبود آهن سرم ناشی از کاهش جذب دلیل بعید برای این کم خونی است زیرا تامین داخل وریدی آهن آن را اصلاح نکرد. یک فرض جایگزین این است که کم خونی ناشی از کمبود مس عمدتاً به دلیل اختلال در تولید هموگلوبین و تکثیر گلبول های قرمز خون و کوتاه شدن طول عمر گلبول های قرمز ایجاد می شود. بنابراین این فرآیندهای فیزیولوژیکی احتمالاً به مس نیاز دارند. کمبود مس همچنین ممکن است منجر به نوتروپنی شود که می تواند حساسیت به عفونت را افزایش دهد. مطالعات کاهش مس نشان داد که مس کم ممکن است بر دودمان سلولی اریتروئید و میلوئید تأثیر بگذارد و از نقش مس در تنظیم تکثیر و بلوغ سلول های خونی حمایت کند (37، 38). تحقیقات بیشتری به وضوح برای تعریف بیشتر مکانیسم های زمینه ساز کم خونی و نوتروپنی ناشی از کمبود مس مورد نیاز است (4، 39). علاوه بر این، پوکی استخوان و سایر ناهنجاری‌های رشد استخوان در نوزادان با کمبود مس، کم وزن و کودکان خردسال توصیف شده است. ویژگی‌های کمتر شایع کمبود مس ممکن است شامل اختلال در رشد، رنگ‌زدایی و ایجاد آسیب‌شناسی‌های عصبی باشد (2، 8).

بیومارکرهای وضعیت مس

در حال حاضر، نشانگر زیستی حساس و خاصی برای تشخیص کمبود مس در انسان وجود ندارد (5، 40-42). غلظت مس خون (43) و سرولوپلاسمین در کمبود شدید مس کاهش می یابد (3، 6). با این حال، هر دوی این پارامترها نیز تحت تأثیر حاملگی، التهاب و عفونت هستند (5)، بنابراین سودمندی این سنجش‌ها برای تخمین وضعیت مس بدن محدود می‌شود. کار تجربی اخیراً نشانگرهای زیستی مرتبط با مس دیگر را شناسایی کرده است، از جمله مس گلبول قرمز سوپراکسید دیسموتاز مس/روی (SOD1) و چاپرون مس برای سوپراکسید دیسموتاز (44-46)، اما اعتبار سنجی تجربی بیشتری از جمله آزمایش بالینی در انسان مورد نیاز است.